轉自：儀器信息網(wǎng)

? ? ? 近年來，全球生物制藥行業(yè)迅速發(fā)展，中國生物制藥產業(yè)的轉型升級也是可圈可點，研發(fā)投入、生產能力等均進一步提升。加之國家政策的傾斜，目前國內生物制藥產業(yè)發(fā)展環(huán)境日趨利好，有機構預測未來5-10年內將保持平穩(wěn)增長的良好發(fā)展勢頭。

? ? ? 中國生物制藥產業(yè)的快速發(fā)展引起國內乃至全球儀器生產企業(yè)的注意，紛紛加快進入中國的步伐。近日，瑞士蘇黎世大學Massimo Morbidelli教授與其合作的蛋白純化設備生產企業(yè)——ChromaCon公司董事長兼首席執(zhí)行官Michael Bavand博士親臨中國，與國內多家制藥企業(yè)就蛋白純化新技術——連續(xù)流技術進行了交流探討。儀器信息網(wǎng)編輯借此機會對兩位專家就連續(xù)流技術的發(fā)展現(xiàn)狀、在生物制藥領域的應用、ChromaCon公司的產品研發(fā)和銷售以及如何看待連續(xù)流技術未來的發(fā)展等問題進行了采訪。

瑞士蘇黎世大學Massimo Morbidelli教授（右）、ChromaCon公司董事長兼首席執(zhí)行官Michael Bavand博士（左）

打破傳統(tǒng) 連續(xù)流技術應用前景廣闊

? ? ?生物制藥是采用基因工程、抗體工程、細胞工程等現(xiàn)代生物技術生產的源自體內的天然物質或其衍生物，用于診斷、治療或預防疾病，開展有關藥學、藥理學、臨床申請以及注冊申報等有關技術的研究，研發(fā)流程包含基因構建、發(fā)酵培養(yǎng)、分離純化以及制劑研究、穩(wěn)定性研究等多個階段。其中，由于蛋白活性保存及藥品安全性問題，蛋白純化階段的技術要求和重要性不言而喻。

? ? ?蛋白純化技術有很多種，包含離心、鹽析、超濾、透析、沉淀、吸附、結晶、層析、電泳、色譜等技術，就目前發(fā)展而言，色譜純化技術是當前生物制藥下游工藝蛋白純化主要手段。但有業(yè)界人士認為，色譜純化技術由于成本高和批生產的特點，已經(jīng)成為抗體生產的瓶頸。為提高生物制藥生產效率、節(jié)約成本，生物制藥上游工藝中已經(jīng)采用了連續(xù)工藝(灌流)和高濃度培養(yǎng)液(流加技術)，并且已處于快速發(fā)展階段，然而，這種連續(xù)流技術在下游工藝中的應用尚處于摸索階段。

? ? ?Massimo Morbidelli長期從事連續(xù)流技術研究，此次采訪中其介紹了連續(xù)流技術的發(fā)展。連續(xù)流技術起始于上世紀50年代，最初應用于制糖工業(yè)。隨著技術的發(fā)展，連續(xù)流技術的應用已逐步擴展到石油工業(yè)、植物提取、食品、制藥等行業(yè)。連續(xù)流技術在生物制藥產業(yè)中的應用開始于21世紀初，起步較晚，主要用于蛋白尤其是單抗的純化。“與其他純化技術不同，連續(xù)流技術從發(fā)酵階段開始到最終產品的形成，將整個生物制藥工藝貫穿起來，并且能夠大幅降低純化費用，其應用將會越來越廣泛。” Massimo Morbidelli講到。

? ? ?連續(xù)流技術在生物制藥行業(yè)的應用較晚，相比于在生物制藥上游工藝中的應用，其在下游工藝中的應用尚處于起步階段。但Massimo Morbidelli認為連續(xù)流技術在蛋白純化中應用的潛力巨大。生物制藥工業(yè)關注兩個重點，其一是內毒素、雜質含量等藥品安全性，其二是生產成本，尤其對仿制藥企業(yè)來說降低成本極其重要。為保證蛋白活性，層析技術已經(jīng)成為眾多蛋白純化技術中應用最為廣泛的技術之一，而且可以認為是必須工藝。“通常，除卻細胞破碎、離心工藝、過濾工藝等前處理樣品前處理過程，蛋白純化流程還包含三個技術處理步驟：第一步，親和;第二步，離子交換;第三步，離子交換或疏水。為獲得可用于人體的藥物，層析技術必不可少，然而層析技術使用最多的填料便是價格昂貴的Protein A。” Massimo Morbidelli解釋到。

? ? ?采訪中，Massimo Morbidelli表示，連續(xù)流技術能夠以體積較小的裝置實現(xiàn)很高的產能和很好的工藝性能，節(jié)約了場地成本;并且，連續(xù)流技術是以連續(xù)式操作代替?zhèn)鹘y(tǒng)的批處理間歇式操作，使流水線生產成為可能，節(jié)約設備消耗量的同時降低了人力成本;更進一步，體積較小的裝置在填料和試劑用量上相應減少，消耗品用量的減少大大降低了生產費用。“整體而言，連續(xù)流技術可以幫助生物制藥企業(yè)降低投資和運行的成本。” Massimo Morbidelli講到。就藥物安全性而言，Massimo Morbidelli認為，“連續(xù)流技術可以純化許多批處理過程中難以處理的雜質。蛋白是由許多氨基酸組成，許多情況下，待分離蛋白與雜質蛋白之間的差異僅僅是一個氨基酸的差異。此種情況下，相對傳統(tǒng)的批處理方式，連續(xù)流技術可以得到更好的分離效果。”

揚長避短 全球合作開發(fā)產品

? ? ?ChromaCon公司是一家瑞士儀器制造企業(yè)，對中國制藥行業(yè)的用戶或許有些陌生。ChromaCon公司成立至今不到10年歷史，推出了Contichrom?CUBE高中低壓制備系統(tǒng)，并且以核心技術與全球其他儀器制造企業(yè)合作，推出多款生產用連續(xù)流設備。

? ? ? ChromaCon公司董事長Michael Bavand介紹說，ChromaCon公司的技術源自Massimo Morbidelli所在蘇黎世理工大學的實驗室。從最初的原型機開始，經(jīng)過不斷的技術完善，推出了目前的Contichrom?CUBE高中低壓制備系統(tǒng)。據(jù)介紹，該系統(tǒng)的最大的特點是僅需要兩根純化柱，與生物制藥行業(yè)常用的連續(xù)流蛋白純化系統(tǒng)相比，儀器更加簡化，效率更高。“Massimo Morbidelli教授主要負責產品硬件的研發(fā)，公司主要負責軟件以及軟硬件交互的開發(fā)，包括儀器驗證，模擬技術的開發(fā)等。” Michael Bavand如是說。

? ? ??在蛋白純化領域，Michael Bavand認為可以將用戶分為兩類：一類是以得到最終蛋白產物為目標、而對純化流程不予詳細了解的用戶;另一類用戶是對純化流程更加關注，只為更好的將技術用于放大生產，此類用戶對儀器設備的原理、構造更加感興趣。針對第一類用戶，ChromaCon公司計劃于2017年推出兩款基于自動化技術的蛋白純化產品，分別用于科研和非科研領域。Michael Bavand表示，ChromaCon公司的產品主要針對實驗室用戶，中試及生產級別等符合GMP要求的生產設備的開發(fā)以及驗證工作均是與合作伙伴共同開展。

? ? ?相對于傳統(tǒng)的批處理，連續(xù)流技術的清洗驗證也備受關注。對此，Michael Bavand表示：“作為能夠給予蛋白藥物更好純度的連續(xù)流技術，F(xiàn)DA非常關注這項技術的清洗驗證工作。ChromaCon公司已經(jīng)聯(lián)合多家大型制藥企業(yè)開展了相關產品的清洗驗證工作。”

? ? ?據(jù)悉，ChromaCon公司目前擁有10個左右的員工，公司業(yè)務主要以合作方式開展，ChromaCon公司負責產品的核心技術，生產、銷售以及服務等工作均由合作伙伴開展。

避開“習慣” 有選擇性推廣連續(xù)流技術

? ? ?采訪中，儀器信息網(wǎng)編輯了解到，就連續(xù)流技術本身發(fā)展而言，已經(jīng)相當成熟，但在制藥行業(yè)尤其是在新興生物制藥領域中的應用還是一項較新的技術，目前主要應用于工藝開發(fā)階段。Michael Bavand認為，目前的生物制藥行業(yè)關注點更多的是在發(fā)現(xiàn)新的分子和新藥開發(fā)，對藥物安全性和如何降低生產過程成本的關注度較低。隨著眾多生物藥專利陸續(xù)到期，仿制藥生產將會大量出現(xiàn)，工藝節(jié)約和生產效率將逐漸被關注，而連續(xù)流技術由于可以降低生產成本，并且在藥品的安全性方面更加有保證，必定會迎來黃金發(fā)展期。

? ? “作為一項‘闖入’生物制藥行業(yè)的新技術，連續(xù)流技術及產品在市場推廣方面面臨著挑戰(zhàn)。” Michael Bavand表示。傳統(tǒng)的蛋白純化是批處理方式，許多企業(yè)對這種理念已經(jīng)根深蒂固，面對一項新技術，需要花費一定的時間去接受。但Michael Bavand同時表示，生物制藥的用戶尤其是大型跨國生物制藥企業(yè)或直接切入生物制藥領域的企業(yè)，對新技術的接受相對容易。“FDA曾表態(tài)，未來20年，連續(xù)流技術可能會取代批處理技術。一些大型公司為了保持技術領先的地位，對新技術的關注度非常高，并且許多新工藝已經(jīng)采用連續(xù)流技術。” Michael Bavand講到。

? ? ?對中國市場，Michael Bavand認為，中國的生物制藥市場起步較晚，在選擇技術手段上不存在習慣性問題，對連續(xù)流技術的認可更加容易。而且，中國是一個世界工廠，中國企業(yè)不僅著眼中國，更加注重全球市場。因此，連續(xù)流技術在中國生物制藥市場的推廣更具有意義。就中國市場的推廣計劃，Michael Bavand希望以技術打動中國客戶，以用戶的需求為導向，為客戶帶來更多的便利和產品上的收益。

關于ChromaCon AG公司

? ? ? ChromaCon AG是一家瑞士領先的生物企業(yè)，，致力于開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新型的色譜純化科技(創(chuàng)新型連接，連續(xù)流，全制動制備等方向)。ChromaCon AG 的技術源自Massimo Morbidelli所在蘇黎世理工大學的實驗室。ChromaCon AG有很多的技術：雙柱的MCSGP, CaptureSMB?, N-Rich?, Integrated 2-step batch，以及相應的動態(tài)控制功能：AutomAb?, MControl?。

? ? ? ChromaCon AG的主要產品包括：生物大分子用FPLC，小分子制備用HPLC以及各種相應的樹脂填料，膜層析介質。

?ChromaCon公司中國區(qū)代理北京慧德易

? ? ? ?北京慧德易作為ChromaCon公司中國區(qū)代理，已于2017年8月在北京中關村生命科學園成立ChromaCon中國區(qū)培訓中心，每季度為用戶提供連續(xù)流技術培訓班。?慧德易十多年來專注于層析領域，是Contichrom系列產品技術支持及售后服務的強有力保障。慧德易期待與您的合作，如想了解更多，請及時與我們聯(lián)系！熱線電話：010-59812370/1/2/3

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